Antibiotika hautgemacht - natürliche Abwehr von Mikroorganismen (2960 Zeichen)
 
(dvv) Die intakte Haut allein ist schon physikalische Barriere für Bakterien und Pilze. Aber sie trägt auch aktiv zum Schutz vor Infektionen bei, indem sie verschiedene antimikrobiell wirksame Substanzen freisetzt und damit die Keimbesiedlung reguliert.

Tübinger Wissenschaftlern ist es gelungen, ein antibiotisches Peptid aus Schweißdrüsen zu isolieren und charakterisieren, das keine Homologie zu bisher bekannten antimikrobiell wirksamen Proteinen aufweist. Dermcidin wird von Schweißdrüsenzellen ständig produziert und gelangt mit dem Schweiß auf die Hautoberfläche. Das Peptid ist in Versuchen über weite pH-Bereiche und auch in hohen Elektrolytkonzentrationen wirksam. Das bedeutet, Dermcidin behält seine antibiotische Aktivität im Schweiß. Das antibiotische Potenzial wurde für E. coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus und Candida albicans nachgewiesen. Es wird angenommen, dass Dermcidin einen entscheidenden Beitrag zur Regulation der Hautflora leistet. Die Tatsache, dass Ekzeme häufig bei Patienten auftreten, die sich zu oft waschen und damit den Schutzmantel zerstören, könnte mit dem Fehlen von Dermcidin erklärt werden. Ebenso weisen Neurodermitiker eine erhöhte Rate an Infektionen mit Staph. aureus auf. Möglicherweise hängt dies damit zusammen, dass die Patienten meist weniger schwitzen und somit kein ausreichender Schutz durch Dermcidin besteht.

Übrigens befindet sich Dermcidin in potenter Gesellschaft: IgA und inflammatorische Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF-alpha sowie das chemotaktisch wirksame IL-8 sind ebenfalls im Schweiß vorhanden. Auch sind weitere Klassen von "natürlichen Antibiotika" bereits bekannt: die Cathelicidine und die beta-Defensine. Diese werden allerdings in Keratinozyten exprimiert und nach Induktion durch proinflammatorische Stimuli ausgeschüttet, insbesondere als Reaktion auf Verletzungen und Infektionen.

Schon 1997 wurde von Kieler Wissenschaftlern das humane beta-Defensin-2 (HBD- 2) beschrieben. Sie fanden es in Läsionen von Psoriasis-Patienten. Da diese Patienten seltener unter Hautinfektionen leiden, kamen sie auf die Idee, dass möglicherweise körpereigene Abwehrstoffe eine Rolle spielen. Das entdeckte HBD-2 ist gegenüber gramnegativen Bakterien und Hefen wirksam, wird allerdings nur von Keratinozyten produziert, wenn eine Stimulation durch inflammatorische Stimuli oder Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa vorausgegangen ist. Auf der Suche nach weiteren Peptiden stießen die Forscher auf das induzierbare HBD-3, das unter anderem auch gegenüber Staph. aureus wirksam ist sowie ein E. coli-spezifisches antimikrobielles Peptid.

Die Befunde eröffnen der Therapie Perspektiven mit dem Ziel, die Produktion der natürlichen Antibiotika zu verstärken. Eine gentechnische Herstellung der Peptide in Pflanzenzellen wird ebenfalls bereits versucht. Gelingt dies, könnte die Behandlung von Infektionen mit resistenten Mikroorganismen zumindest unterstützt werden.

Quelle:
Online-Ausgabe vom 5.11.2001 in Nature Immunology http://immunol.nature.com, Printversion (erschienen am 1.12.2001); Nature 1997, 387: 861; Presseinformation der Universität Kiel vom 12.10.2001

---

Neues vom Bacillus anthracis (3363 Zeichen)
 
(dvv) Der Erreger der Zoonose "Milzbrand" ist ins öffentliche Interesse gerückt: Bacillus anthracis als Biowaffe. Daraus resultiert ein dringender Bedarf an wissenschaftlichen Erkenntnissen, die eine effektive Prävention und Bekämpfung des Erregers ermöglichen. Zwei wichtige Erkenntnisse dazu wurden im renommierten Magazin "Nature" veröffentlicht: Die Identifizierung des zellulären Rezeptors sowie die Aufklärung der Kristallstruktur eines der Toxinanteile.

Das 1850 entdeckte grampositive, sporenbildende Stäbchen hat nicht nur für unrühmliche Schlagzeilen gesorgt. 1876 gelang es Robert Koch, die Erkrankung auf Versuchstiere zu übertragen und die Bazillen aus diesen erneut anzuzüchten. Damit waren erstmals die Kochschen Postulate erfüllt. Koch hat jene drei Postulate in den "Mittheilungen aus dem Kaiserlichen Gesundheitsamte" 1884 veröffentlicht:
1. Die Organismen müssen an den erkrankten Stellen in typischer Form nachweisbar sein.
2. Die verantwortlichen Erreger müssen isoliert und rein gezüchtet werden können.
3. Diese Reinkulturen müssen die gleiche Krankheit im Experiment erneut erzeugen können.

Bereits wenige Jahre später impfte Koch Kühe, Schafe und Ziegen mit attenuierten Anthrax-Stämmen. Die Tiere waren vor der hochakuten Septikämie geschützt, in deren Verlauf die Milz der erkrankten Tiere nekrotisch wird und sich schwarz - wie verbrannt - verfärbt.

Zurzeit aber stehen keine ausreichend wirksamen und sicheren humanen Impfstoffe zur Verfügung, weshalb sich die Forschung auch anderen Therapieoptionen zuwenden muss. Aussichtsreiches Ziel ist dabei das bakterielle Toxin, das eigentliche pathogene Agens von Bacillus anthracis. Es setzt sich aus drei Proteinen zusammen, dem protektiven Antigen (PA), dem Ödemfaktor (OF) und dem Letalfaktor (LF). PA bindet an Oberflächenrezeptoren der Wirtszelle, wird dort von einer zellulären Protease gespalten und bindet in dieser Form an die beiden toxisch wirksamen Enzyme OF und LF. Dadurch wird deren Transport ins Zytosol möglich, die pathogene Wirkung entfaltet sich: OF hemmt zum Beispiel die Phagozytose, LF inaktiviert zelleigene Enzyme und unterbricht damit Signalwege innerhalb der Zelle und bewirkt zudem die Lyse von Makrophagen.

Amerikanischen Forschern ist es gelungen, den Anthraxtoxin-Rezeptor (ATR) als zellulären Rezeptor zu identifizieren. Der Rezeptor beinhaltet bestimmte extrazelluläre Abschnitte (Domänen), die sich auf vielen Oberflächenproteinen von Zellen finden. Solche Domänen sind für Protein-Protein-Interaktionen verantwortlich, die beispielsweise den Kontakt zwischen Epithel- und Immunzellen gewährleisten. ATR zeigt eine so genannte von-Willebrand-Faktor A-Domäne, an die das PA des Anthraxtoxins direkt bindet.

Zwei Ansatzpunkte liefert die Charakterisierung des Rezeptors: Zum einen können nun Wirkstoffe entwickelt werden, welche den Rezeptor blockieren, zum anderen könnte eine lösliche Variante dieser Rezeptordomäne vorhandenes Toxin neutralisieren und damit die tödliche Wirkung verhindern.

Auch der Letalfaktor ist ein potentielles Ziel für Therapeutika, seine Kristallstruktur wurde kürzlich aufgeklärt. Dadurch wird es möglich, Wirkstoffe zu designen, die die katalytische Wirkung des Faktors blockieren bzw. seine Bindung an das protektive Antigen hemmen und damit die Toxinwirkung außer Kraft zu setzen.

Quellen:
zwei Vorab-Publikationen unter: www.nature.com/nature/anthrax . Die Printversion erscheint in der Dezember-Ausgabe von Nature.

---

Aus der Grundlagenforschung: Die Taktik der Chlamydien (2220 Zeichen)
 
(dvv) Infektionen mit Chlamydia trachomatis können eine reaktive Arthritis auslösen, wobei die verantwortlichen molekularen Hintergründe bislang ungeklärt waren. Über 1.000 Gene des Erregers sind jetzt von Wissenschaftlern analysiert worden und geben Einblick in das "Waffenarsenal" dieser Bakterien. "The reprogrammed host" heißt deshalb der Titel einer Veröffentlichung.

Chlamydien sind obligat intrazelluläre Bakterien, die auf die Nukleotidsynthese der Wirtszellen angewiesen sind. Die Serotypen A, B, und C verursachen das Trachom, die Serotypen D bis K Urethritis, Zervizitis und aszendierende Infektionen des Genitaltraktes. Die genitale Chlamydieninfektion ist häufig Ursache einer Sterilität. Bei Neugeborenen sind die Ophthalmia neonatorum und Pneumonien die wichtigsten durch Chlamydien ausgelösten Erkrankungen.

Laut WHO sind Chlamydien die häufigsten Erreger sexuell übertragbarer, bakterieller Infektionen: 90 Millionen Erkrankungen werden in jedem Jahr registriert. Auf der Basis der Infektion kann sich eine reaktive Arthritis oder ein Symptomenkomplex aus Urethritis, Konjunktivitis und Arthritis (Reiter-Trias) entwickeln; insbesondere werden kleine distale Gelenke und die kleinen Wirbelgelenke befallen. Die Erreger persistieren und sind in diesem Stadium nicht antibiotikasensitiv.

Die Aktivität von 1.176 Chlamydia-trachomatis-Genen wurde mit Hilfe von DNA-Array, RT-PCR und Immunoassays untersucht. Als Modell dienten infizierte HeLa-Zellen sowie primäre Chondrozyten und eine humane Synovialfibroblasten-Zelllinie. 24 Stunden nach der Infektion ist die Aktivität von Genen in den Zellen hochreguliert, die Schlüsselpositionen in der inflammatorischen Immunantwort innehaben: Gene für Zytokine wie IL-11, Chemokine, Adhäsionsmoleküle und Transkriptionsfaktoren sowie Gene für Apoptose-regulierende Faktoren. Möglicherweise ist dieses veränderte Gen- Expressionsmuster zumindest ein Teil der Erklärung für die komplexen Wechselwirkungen zwischen Erreger und Wirtszelle, die als Auslöser einer Chlamydien-assoziierten reaktiven Arthritis in Frage kommen. Ansatzpunkte für eine Therapie sind damit ein Stück näher gerückt, bis zur Umsetzung wird es allerdings ein weiter Weg sein.

Quelle:
Arthritis & Rheumatism 2001; 44 (10): 2392

---

Keine Langzeitschäden durch Fieberkrämpfe nach DTP- und MMR-Impfung (2767 Zeichen)
 
(dvv) Nach Impfung mit DTP- oder MMR- Impfstoffen können vermehrt Fieberkrämpfe auftreten; diese hinterlassen aber keinerlei Langzeit- oder neurologische Schäden. Zu diesem Ergebnis kommt eine Studie, in der Daten von über 680.000 amerikanischen Kindern ausgewertet wurden.

Die Kinder wurden auf ihr Risiko hin untersucht, nach febrilem Krampfanfall an Krampfleiden oder anderen neurologischen Störungen zu leiden. Das Ergebnis der Untersuchung ist eindeutig: Trotz signifikant höherem Risiko für einen Fieberkrampf nach Impfung mit DTP- oder MMR-Impfstoff haben die betroffenen Kinder im Vergleich mit nicht geimpften Kindern kein höheres Risiko für spätere Krampfleiden oder neurologische Erkrankungen.

Das Studienergebnis fasst Daten der Kaiser Permanente Studien (627.501 Kinder) und der Group Health Cooperative (55.441 Kinder) zusammen. Die Kinder waren in den Jahren 1991 bis 1993 mit DTP- oder MMR-Impfstoff immunisiert worden oder hatten keine der Impfungen erhalten. Die Inzidenz von Fieberkrämpfen im Zusammenhang mit der Impfung betrug laut Studienergebnissen bei DTP-geimpften Kindern 6 bis 9/100.000, bei MMR-geimpften Kindern lag sie bei 25 bis 35/100.000 Kindern. Alle Fieberkrämpfe nach DTP-Impfung wurden am selben Tag beobachtet, so wie es von Totimpfstoffen bekannt ist. Bei Lebendimpfungen treten Fieberreaktionen entsprechend später auf, da erst eine Erregervermehrung stattfinden muss. So traten bei den MMR-geimpften Kindern Fieberschübe als Symptom der "Impfmasern" entsprechend später - zwischen den 8. und 14. Tag postvakzinal - auf. Kein erhöhtes Risiko bestand für Fieberkrämpfe oder nicht-febrile Krampfanfälle zu irgendeiner anderen Zeit nach den Impfungen. Die Kinder mit postvakzinalen Fieberkrämpfen zeigten im Vergleich zu Kindern, die nicht impfassoziierte Fieberkrämpfe hatten, kein höheres Risiko für Krämpfe, Epilepsien oder andere neurologische Erkrankungen.

Verträglichere azelluläre Pertussisimpfstoffe haben ohnehin die in den Studienergebnissen beschriebenen Ganzkeimimpfstoffe verdrängt; auch die Masernimpfstoffe sind weiter verbessert und attenuiert worden, so dass die Häufigkeit von Fieberkrämpfen zurückgegangen ist. Die STIKO, empfiehlt Kindern mit Krampfneigung Antipyretika zu verabreichen: bei Totimpfstoffen zum Zeitpunkt der Impfung und jeweils vier und acht Stunden nach der Impfung, bei MMR-Impfung zwischen dem siebten und zwölften Tag, wenn eine Temperaturerhöhung auftritt.

Der begrenzte Anstieg des Auftretens von Fieberkrämpfen nach einer Impfung steht überdies in keinem Verhältnis zum Nutzen des Impfschutzes, denn durch die Schutzimpfungen konnten nicht nur Morbidität und Mortalität, sondern auch die Inzidenz neurologischer Schäden durch die Erkrankungen verringert werden.

Quelle:
New England Journal of Medicine 2001, 345 (9): 656

---

Verbesserte Therapie bei Hepatitis C verhindert chronischen Verlauf (2220 Zeichen)
 
(dvv) Eine durch die Medizinische Hochschule Hannover koordinierte Multicenterstudie belegt, dass eine frühzeitige Behandlung der akuten Infektion mit Interferon-alfa-2b (IFN-alfa-2b) eine Chronifizierung in den meisten Fällen verhindern kann. Weltweit sind rund 300 Millionen Menschen mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert, bei mehr als 50 Prozent der Betroffenen verläuft sie chronisch und geht bei 10 bis 40 Prozent in eine Zirrhose über.

44 Personen mit frischer HCV-Infektion nahmen an der Studie teil, Patienten mit Vorerkrankungen waren ausgeschlossen. Die Patienten hatten sich durch intravenösen Drogengebrauch, Nadelstichverletzungen, iatrogene Exposition oder Sexualkontakt infiziert; bei vier Patienten war die Ätiologie unklar. Zwischen dem bekannten oder vermuteten Zeitpunkt der Infektion und Behandlungsbeginn lagen im Mittel 89 Tage.

In den ersten vier Behandlungswochen erhielten die Patienten täglich 5 Millionen Einheiten IFN-alfa-2b s.c., weitere 20 Wochen die gleiche Dosis dreimal pro Woche. Bei 42 Studienteilnehmern war sechs Monate nach Therapiebeginn die virale RNA mittels RT-PCR nicht mehr nachweisbar und die ALT-Werte (Alaninaminotransferase = GPT) normal, so dass von einer Ausheilung ausgegangen werden konnte. Ein Teilnehmer hatte die Studie wegen Nebenwirkungen abgebrochen (grippeähnliche Symptomatik, Haarausfall); lediglich bei einem Patienten kam es zu einem chronischen Verlauf.

Die Wirksamkeit scheint dabei nicht vom Virusgenotyp, dem Geschlecht des Patienten oder vom Übertragungsmodus abhängig zu sein.

Die Studie soll nun mit dem neuen Polyethylenglykol-gekoppelten IFN-alfa-2b (PEG- IFN-alfa-2b) weitergeführt werden. PEG- IFN-alfa-2b wurde in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C bereits erfolgreich eingesetzt. PEG-gekoppelte therapeutische Proteine haben den Vorteil der längeren Plasma-Halbwertszeit, der höheren Stabilität und Löslichkeit. Die Kombinationstherapie erzielt nach dieser in Lancet veröffentlichten Multicenterstudie die beste Heilungsrate bei chronisch Infizierten. Auch diese Studie wurde an der MMH Hannover koordiniert, einbezogen waren 1.530 Patienten aus Europa, Kanada, Argentinien und den USA.

Quellen:
New England Journal of Medicine 2001, Vorabveröffentlichung unter: http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa011232v1 die Printversion vom 15.11.2001;
The Lancet, 2001, 358: 9286; Epidemiologisches Bulletin Nr. 42/2001

---

Influenzaviren sind Verwandlungskünstler (3196 Zeichen)
 
(dvv) Influenza-Viren gelingt es immer wieder, eine einmal aufgebaute Immunität zu unterlaufen. Die genetische Variabilität der RNA-Viren beruht auf Mutationen, Rekombinationen und Reassortments.

Die sich ständig vollziehende Veränderung der antigenen Eigenschaften wird als "Antigendrift" bezeichnet. Ursache für die Antigendrift ist das Auftreten von Punktmutationen im Genom. Daher muss auch der Impfstoff ständig aktualisiert werden. Basis für die jährliche Impfstoffempfehlung ist eine intensive virologische Surveillance im Rahmen der globalen Influenza-Überwachung der WHO. Sie stützt sich vorwiegend auf die serologische Feintypisierung des Hämagglutinins (H), des für die Immunantwort bedeutendsten Oberflächenproteins mittels Hämagglutinationshemmtest (HHT). Die so ermittelten Titer geben Auskunft über die Ähnlichkeit der isolierten Viren untereinander bzw. mit relevanten Impfstämmen. Ob Viren aber "genetisch" miteinander verwandt sind, kann nur auf molekularem Wege durch Sequenzanalysen ermittelt werden. Relevant sind natürlich diejenigen Mutationen, die auch eine Änderung der Aminosäuresequenz und damit des Proteins zur Folge haben. Die Charakterisierung des zweiten Oberflächenproteins, der Neuraminidase (N) wird weltweit nur in wenigen Zentren durchgeführt, weil die Methodik sehr aufwändig ist und die Ergebnisse oft nicht eindeutig interpretierbar sind.

• Antigendrift: Sich laufend anhäufende Punktmutationen im Genom, die zu leichten Veränderungen der Oberflächenantigene führen. Sie erfordern die jährliche Anpassung des Impfstoffs.
• Antigenshift: Seltener stattfindende Rekombinationen; sie sind verantwortlich für die periodisch auftretenden Influenza-A-Epidemien und Pandemien. Wenn der Austausch das Hämagglutinin (H) betrifft und ein neues H in das Genom eingeführt wird, kann dies zu einer neuen Epidemie führen.
• Gen-Reassortment: Wenn ein Individuum gleichzeitig mit einem humanen und einem tierischen Influenza-Virus infiziert ist und sich die Virussegmente neu sortieren, kann es zu einer Pandemie kommen. Bedingung ist, dass dabei eine Virushülle entsteht, die eine Infektion des Menschen ermöglicht, jedoch keine Antigenverwandtschaft zu Vorgängerviren zeigt, gegen welche in der Bevölkerung zumindest eine Teilimmunität vorhanden ist.

Influenzaviren wurden auch aus verschiedenen Tieren isoliert (Schwein, Pferd, Wal, Robbe und Vogel). Vögel, insbesondere Wasservögel sind Hauptreservoir der Influenza-A-Viren. Bisher wurden alle charakterisierten Subtypen (15 H, 9 N) beim Vogel nachgewiesen. Die Pandemien 1957 (H2N2) und 1968 (H3N2) wurden von Viren verursacht, die humane und aviäre Gene enthielten. Als möglicher Mechanismus für die Entstehung neuer für den Menschen pathogener - eventuell pandemischer - Stämme kommt die direkte Übertragung vom Vogel auf den Menschen mit nachfolgender Adaptation oder ein Reassortment für die Weiterverbreitung in Betracht. Dem Schwein kommt beim Reassortment aviärer und humaner Viren als so genanntes "mixing vessel", sowie als intermediärer Wirt bei der Adaptation der Viren eine besondere Bedeutung als Ausgangspunkt für neue, eventuell auch für den Menschen pathogene Stämme zu.

Quelle:
10. Internationales Wartburgkolloquium, 1. Deutscher Influenzakongress der Paul- Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) und der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.V. (DVV); 8.-10. Oktober 2001.

---

Den Keim ersticken: Neue Waffe gegen noskomiale Infektionen (2240 Zeichen)
 
(dvv) Nach über 30 Jahren gibt es wieder eine neue Klasse von Antibiotika - die Oxazolidinone.

Klinikärzte in aller Welt verfügen endlich über eine neue Waffe in ihrem täglichen Kampf gegen lebensbedrohende Krankheitserreger. Erstmals seit 35 Jahren ist es den Forschern gelungen, eine völlig neue Klasse von Antibiotika zu entwickeln.

Oxazolidinone sind vor allem gegen grampositive Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken wirksam. Der erste Vertreter dieser Antibiotikaklasse ist der Wirkstoff Linezolid, der für die Behandlung von hospitali- sierten Patienten mit nosokomialer Pneumonie, ambulant erworbener Pneumonie und schweren Haut- und Weichteilinfektionen zugelassen wurde. Multiresistente Stämme von Streptococcus pneumoniae oder Methicillinresistente Staphylokokken stellen eine Herausforderung an die Wirksamkeit von Antibiotika dar. Klinische Studien an 4.000 Patienten und Anwendungsbeobachtungen an etwa 80.000 Patienten in den USA belegen die Wirksamkeit des neuen Wirkstoffes gerade bei Problemkeimen.

Der Wirkmechanismus von Linezolid ist völlig neu. Die Proteinbiosynthese wird zu einem sehr frühen Zeitpunkt unterbrochen. Zu Beginn der Proteinsynthese müssen sich die beiden Untereinheiten der Ribosomen, Messenger-RNA (mRNA), die erste Transfer-RNA (t-RNA) und bestimmte Initiationsfaktoren zum "Initiationskomplex" zusammenfügen. Linezolid blockiert diesen Zusammenbau, da es an der großen Ribosomenuntereinheit bindet und so die Synthese der Bakterienbausteine "im Keim erstickt".
Möglicherweise ist mit einer relativ langsamen Resistenzentwicklung bei dieser Antibiotikaklasse zu rechnen. Da in der Bakterienzelle stets mehrere Kopien der Ribosomen-Untereinheiten vorliegen, ist nur eine Resistenzbildung möglich, wenn diese Mutation auch zu einer erhöhten Expression der entsprechenden Gene führt.

Das neue Antibiotikum kommt zum richtigen Zeitpunkt, um der Ausbreitung von antibiotika-resistenten Stämmen entgegenzuwirken. Auch für die Krankenkassen kann Linezolid eine deutliche Entlastung bringen. Patienten, die sofort damit behandelt werden, können die Klinik etliche Tage früher verlassen, so dass sich durch die kürzeren Liegezeiten Kosten einsparen lassen.

Quellen:
Clinical Infectious Diseases 2001, 32: 402;
Antimicrobial Agents And Chemotherapy 2000, 44 (12): 3408

---

V.i.S.d.P.
 
Herausgeber:
Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.V.

Redaktion:
Dr. med. Sigrid Ley (verantw.)
Dr. rer. physiol. Ute Arndt
Dipl.-Biol. Heike Thiesemann-Reith

Wissenschaftlicher Beirat:
Dr. med. Ursula Mikulicz
Prof. Dr. med. Burghard Stück
Prof. Dr. med. Peter Wutzler

Abdruck honorarfrei
Beleg erbeten an:
Deutsches Grünes Kreuz
im Kilian
Redaktion Infektion & Prävention
Schuhmarkt 4
35037 Marburg
Telefon: 0 64 21 / 2 93-0
Telefax: 0 64 21 / 2 29 10